广东省权威专家带领科学研究 特瑞普利替尼一线医治喉癌适用范围获准，喉癌用特瑞普利单抗

聚焦ASCO：头颈部肿瘤重磅研究一览

头颈肿瘤是国内常见的恶性肿瘤之一，包括口腔癌、咽癌、喉癌、鼻癌和唾液腺肿瘤等。最新数据显示，2020年中国新增头颈肿瘤患者达到了14.2万，发病率仅次于排第八位的甲状腺癌。近年来，头颈肿瘤迎来外科、放疗科和内科的诸多重要治疗进展，特别是免疫治疗方面，频频改写临床实践。

日前召开的2021ASCO年会上，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗一线治疗晚期鼻咽癌的两项3期研究是一大看点。不仅双双入选口头报告，这厢带领“中国研究”首次入选ASCO全体大会LBA，那厮鼻咽癌适应症获NMPA正式批准，可谓是各领风骚、风声水起，在中国特色瘤种的国际化征程上又添了浓墨重彩的一笔。

除此之外，还有哪些值得关注的研究动态？2021年5月的《MedWatch-头颈肿瘤研究月报》共筛选出13项值得关注的重磅临床研究。现摘选关键信息见下，供读者参考。

鼻咽癌

1.卡瑞利珠单抗对比安慰剂联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发性或转移性鼻咽癌：一项随机、双盲、3 期试验CAPTAIN-1st研究（#6000）

既往I期临床研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合顺铂与吉西他滨一线治疗复发转移性鼻咽癌具有积极的抗肿瘤效果。本次ASCO大会汇报了一项III期研究的结果，比较卡瑞利珠单抗或安慰剂联合顺铂与吉西他滨一线治疗复发转移性鼻咽癌的疗效及安全性。研究共纳入263例患者，主要终点为IRC评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DCR、DOR、OS及安全性。关键结果如下：

该研究提示，对于复发转移性头颈癌患者，卡瑞利珠单抗联合顺铂与吉西他滨相较于单纯化疗可显著延长PFS，并且具有较好的安全性，该疗法具有一线标准治疗的潜力。

参考阅读：恒瑞PD-1鼻咽癌适应症获批

2.特瑞普利单抗对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂一线治疗复发性或转移性鼻咽癌：一项随机、双盲、III期试验 JUPITER-02研究（#LBA2）

JUPITER-02研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期试验，旨在比较特瑞普利单抗vs 安慰剂联合吉西他滨/顺铂作为复发性或转移性鼻咽癌患者一线治疗方案的疗效和安全性。研究共纳入289例患者，主要终点为独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的意向性分析（ITT）人群的PFS。次要终点包括研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和OS等。关键结果如下：

研究结果显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合GP化疗方案一线治疗复发/转移性鼻咽癌可获得更优的PFS、更高的ORR和更长的DOR，且具有良好的安全性和耐受性。特瑞普利单抗联合GP方案有望成为复发/转移性鼻咽癌一线治疗的新标准。

参考阅读：“中国研究”首次入选ASCO全体大会！特瑞普利单抗鼻咽癌研究有望改写国际标准

3.节拍卡培他滨作为局部晚期鼻咽癌的辅助治疗：一项 3 期、多中心、随机对照试验（#6003）

对于局部晚期鼻咽癌患者，标准治疗后临床缓解率高（以顺铂为基础的同步放化疗，伴或不伴随诱导化疗），但是疾病复发率也较高，而辅助治疗的疗效尚未清楚。本次ASCO大会汇报了局部晚期鼻咽癌患者在同步放化疗后序贯卡培他滨节拍辅助治疗的3期临床结果，该研究也于6月7日在《柳叶刀》同步发表。研究共纳入406例患者，主要终点为无复发生存期（RFS）。关键结果如下：

结果显示，在放化疗后使用节拍卡培他滨辅助治疗可显著降低局部晚期鼻咽癌患者的疾病复发，具有较好的安全性，且不会影响患者的生活质量。

参考阅读：作者采访 | 局部区域晚期鼻咽癌的新治疗模式

4.特瑞普利单抗联合调强放疗治疗复发性鼻咽癌：一项开放标签，单臂，II期研究（#6023）

该研究为一项单臂，II期临床研究，共纳入25例不适宜手术的复发性鼻咽癌患者，旨在评估特瑞普利单抗联合调强放疗一线治疗复发性鼻咽癌的疗效与安全性。关键结果如下：

安全性方面，紧急不良事件（3级及以上）：血液甘油三酯升高、肌酸磷酸激酶升高、皮肤反应和粘膜炎的发生率分别为 1 (4.0%)、1 (4.0%)、2 (8.0%) 和 1 (4.0%)。晚期重度不良事件（3级及以上）：鼻咽壁坏死、鼻出血和牙关紧闭的发生率分别为 28.0%、12.0% 和 4.0%。

该研究提示，对于复发性头颈癌，特瑞普利单抗联合调强放疗显示出积极的抗肿瘤活性及安全性。

头颈部鳞状细胞癌

5.对于可切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌，帕博利珠单抗作为其辅助治疗的病理学缓解与肿瘤PD-L1的表达及高无疾病进展生存（DFS）相关（#6006）

对于高危（切缘阳性、包膜外扩散 ）或中危病理特征的已切除头颈部鳞癌患者的 1 年 DFS 估计值分别为 65% 和 69%。免疫检查点抑制剂可提高复发转移性头颈癌患者的生存率，临床前研究表明放疗与抗 PD-1有协同作用。

本次ASCO大会汇报了一项针对可切除、局部晚期头颈部鳞癌患者，术前使用 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗及术后放疗±顺铂的单臂临床试验。该研究纳入92例患者，76例接受了帕博利珠单抗新辅助治疗且DFS可评估，主要终点为1年DFS，关键结果如下：

研究显示，对于可切除的局部晚期头颈癌来说，帕博利珠单抗新辅助治疗的缓解率与肿瘤PD-L1的表达量及DFS相关。

6.ficlatuzumab±西妥昔单抗治疗难治性晚期头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的随机 II 期试验（#6015）

西妥昔单抗是一种抗EGFR单克隆抗体，被批准用于晚期头颈部鳞癌患者，但仅对少数人有益。EGFR和肝细胞生长因子 (HGF)/cMet 通路之间的串扰是一种已知的耐药机制。HGF在肿瘤微环境中也具有免疫抑制作用。

一项I期研究证实了西妥昔单抗联合ficlatuzumab（一种IgG1抗HGF mAb）的安全性，初步疗效及展示了生物标志物数据，表明双通路抑制可能克服肿瘤对西妥昔单抗耐药性。

本次ASCO大会汇报了一项II期临床研究的结果，该研究共纳入60例患者，旨在评估ficlatuzumab±西妥昔单抗针对难治性晚期头颈癌患者的疗效，主要终点为mPFS。主要结果如下：

该研究达到了主要终点，结果表明，ficlatuzumab联合西妥昔单抗在难治性晚期头颈癌患者中显示出较好的抗肿瘤活性，尤其是HPV相关性头颈癌。

7.可溶性 EphB4-白蛋白联合帕博利珠单抗治疗复发/难治性头颈部鳞状细胞癌：一项II期临床研究（#6016）

EphB4 受体酪氨酸激酶及其配体EphrinB2在头颈部鳞状细胞癌的肿瘤细胞和血管中呈高表达状态，尤其是在HPV阴性的患者中。EphB4提供肿瘤细胞存活，EphrinB2抑制免疫细胞的功能，均为头颈癌患者预后不良的预测因子。可溶性 EphB4-白蛋白可阻断双向信号传导，增强免疫细胞募集。

一项II期研究评估了EphB4-白蛋白±帕博利珠单抗作为复发难治性头颈部肿瘤的二线及以上治疗的疗效及安全性。研究共纳入24例患者，具体结果如下：

该研究结果表明， sEphB4-Alb 与 PD-1 抗体联合使用时，具有良好的耐受性；可增强对肿瘤的免疫反应；在复发/难治性 HPV 阴性头颈部鳞癌患者表现出积极的抗肿瘤活性（包括完全缓解）。

8.西妥昔单抗联合纳武利尤单抗用于既往未治疗复发转移性头颈癌患者的有效性研究（#6017）

对于未经治疗的PD-1阳性复发转移性头颈癌，标准治疗为帕博利珠单抗伴或不伴化疗。该研究纳入54例患者，旨在评估纳武利尤单抗联合西妥昔单抗对复发转移性头颈癌的疗效。

安全性方面，最常见的3级治疗相关不良事件 (TRAE) 包括低镁血症2例(4%)、低磷血症 2 例(4%)、疲劳4例 (7%) 和皮疹4例 (7%)。4级TRAE包括低镁血症1例 (2%)和西妥昔单抗输注反应1例 (2%)。最常见的3级免疫相关不良事件 (IRAE) 是疲劳2例 (4%)。未观察到4级IRAE。

该研究达到其设定的主要终点（1-y OS），表明对于既往未治疗的复发转移性头颈癌患者，纳武利尤单抗联合西妥昔单抗是安全且有效的一线治疗药物。

9.bintrafusp alfa（靶向TGF-b和PD-L1的双功能融合蛋白）治疗晚期头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)中的长期随访结果（#6020）

Bintrafusp alfa 是一种双功能融合蛋白，由 TGF-bRII 受体的细胞外结构域与 PD-L1抗体融合而成。此前，1 期研究 (NCT02517398) 扩展队列的报告表明，bintrafusp alfa 对于既往重度治疗（heavily pretreated）的晚期 SCCHN 患者具有可控的安全性和积极的临床活性。本次ASCO会议报告了该队列的长期有效性和安全性。该研究纳入32例患者，主要研究终点为ORR。具体结果如下：

对于既往重度治疗的晚期头颈癌患者，bintrafusp alfa 显示出持续的临床活性，3年OS率达24.0%，与历史数据相比具有一定优势。HPV 阳性肿瘤患者的临床活性要高于 HPV 阴性肿瘤患者。

10.阿法替尼联合帕博利珠单抗治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（ALPHA 研究）：一项生物标志物分析的 II 期研究（#6023）

抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 通路可以通过影响巨噬细胞功能、增加抗原呈递、增强 T 细胞应答，进而与PD-1抑制剂产生协同作用。阿法替尼是一种不可逆的 EGFR-TKI，已在体外和动物研究中显示可增强PD-1抑制剂的活性。

这是一项单臂、II期临床研究，纳入29例铂难治、复发转移性头颈癌患者，旨在评估帕博利珠单抗联合阿法替尼是否可以改善复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的治疗结果，主要终点为ORR。关键结果如下：

生物标志物分析提示，MTAP 缺失或突变可能预示治疗的不良预后；HLA-A、HLA-B、CXCL13、CXCL9 和 CD8A 的 mRNA 在治疗后活检中升高。

该研究提示，在头颈癌患者中，阿法替尼可以改变肿瘤微环境并提高帕博利珠单抗治疗的临床缓解率；PD-L1、EGFR基因扩增及MTAP 缺失/突变可能是癌症免疫治疗的生物标志物。

HPV相关口咽癌

11.纳武利尤单抗，紫杉醇和卡铂序贯风险/反应适应性降级局部治疗用于HPV相关口咽癌：OPTIMA II 试验（#6011）

尽管 PD-1在复发性/转移性头颈癌中取得了成功，但尚未将其用于诱导治疗。人乳头瘤病毒相关 (HPV+) 口咽癌 (OPC) 的良好预后引起了人们对降级治疗的兴趣。OPTIMA 2 研究评估了纳武利尤单抗联合紫杉醇+卡铂序贯风险/反应适应性降级治疗用于局部晚期HPV相关口咽癌的疗效和安全性。

本次ASCO大会汇报了主要分析结果，研究共纳入73例患者，主要研究终点为深度缓解率（deep response rate; DDR），关键结果如下：

该研究显示，纳武利尤单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂序贯风险/反应适应性降级治疗，在局部晚期 HPV+ 口咽癌中显示出良好的生存结果，降低了毒性和肠内喂养率。免疫联合化疗作为诱导治疗的临床缓解率高，表明在特定环境中联合PD-1抗体治疗是一种有前途的降阶梯疗法。

12.顺铂或西妥昔单抗每周方案联合放疗治疗低风险 HPV 相关口咽癌的随机试验 (TROG 12.01)：一项Trans-Tasman放射肿瘤学组研究（#6012）

HPV 相关口咽鳞状细胞癌患者具有较好的预后，由于其标准治疗具有较高的毒性，因此有专家对其是否为过度治疗提出质疑。本研究探讨并评估了西妥昔单抗（一种 EGFR 靶向抗体）对比顺铂每周方案联合放疗的疗效与安全性。研究共纳入182例患者，主要终点为不良反应的严重程度。具体结果如下：

对于低危HPV相关的口咽癌患者，与放疗+顺铂相比，放疗+西妥昔单抗的疾病进展率高，并未改善不良事件的发生率，因此放疗+顺铂仍然是标准治疗。

唾液腺癌

13.纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗复发转移性唾液腺癌：一项II期队列研究（#6002）

唾液腺癌是起源于大唾液腺或者小唾液腺的恶性肿瘤，没有标准治疗方法，目前免疫检查点抑制剂如PD-1或CTLA-4的作用也尚未可知。本次ASCO大会汇报了一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗复发转移性唾液腺癌的II期队列研究结果：纳入32例患者，达到ORR的主要终点。关键结果如下：

研究者指出，应对组织和外周血样本进行分析，以阐明对双重检查点抑制剂的反应和耐药的机制；此外，ORR是否可以转化为患者的生存获益还需要进一步临床研究证实。