挖肠菌，抗癌症！王军/宋默识等从菌群中高效鉴定潜在抗癌肽

07月03日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：抗癌肽，肿瘤菌群，大肠癌，肥胖，香菇多糖，并发症，基因检测，筛查，机器学习。

王军+宋默识：从肠道宏基因组中高效挖掘抗癌肽

Advanced Science——<17.521>

① 利用抗癌肽（ACP）和抗菌肽（AMP）之间有大量重叠的特点，使用AMP预测方法从1279个ACP中成功识别出1033个ACP；② 通过对结直肠癌（CRC）患者队列的宏基因组数据分析，鉴定出40种ACP与癌症表型相关联；③ 体内和体外实验表明，39种ACP对至少一种癌细胞系具有抑制作用；④ 2种潜在的ACPs具有非常高的抗癌活性，并显著抑制小鼠结直肠癌皮下移植瘤的生长；⑤ 这2种新型pACP的二级结构以β平行为主，通过破坏小鼠CT26结肠癌细胞的细胞膜发挥作用。

【主编评语】

肠道微生物组在调节宿主健康和疾病方面起着关键作用。作为一个巨大的功能分子库，它在临床应用上具有巨大潜力。其中一个具体的研究领域是寻找抗癌肽（ACPs）作为创新的癌症治疗方法。然而，由于对实验方法的严重依赖，ACPs的发现受到了一定的限制。为了克服这一限制，中国科学院微生物研究所的王军团队与动物研究所的宋默识团队联合在Advanced Science上发表了一项研究。他们采用了一种新的方法，利用ACPs和抗菌肽（AMPs）之间的重叠，通过将成熟的AMP预测方法与宏基因组的挖掘技术相结合，共确定了40种潜在的ACPs，其中两种ACP显示出独特的特征和显著的抗癌活性，且无明显的细胞毒性。这一发现突出了多中心挖掘方法的功效，有效地从肠道微生物组中发现了新的ACPs。这种方法不仅对扩大结直肠癌的治疗方案有帮助，而且对其他类型的癌症也具有重大意义。（@EADGBE）

【原文信息】

Efficient Mining of Anticancer Peptides from Gut Metagenome

2023-06-29, doi: 10.1002/advs.202300107

Nature Reviews：肠道肿瘤菌群特征及其潜在应用（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology——<65.011>

① 研究肠道菌群失调与菌群组织定殖/感染之间的关联，可为胰腺癌、尿路上皮癌等癌症的病因、预防及治疗提供新的见解；② 癌症患者与看似无关的其它疾病的患者共享肠道菌群特征，这些疾病的特征是健康相关共生菌群与慢性炎症疾病相关共生菌群的失衡；③ 已鉴定出在不同的癌症组织分型中具有共性的肠道肿瘤菌群特征（GOMS）；④ GOMS或可作为多种癌症类型的非侵入性的、具有成本效益的早期诊断方式，或可用于预测对免疫检查点抑制剂的耐药性。

【主编评语】

Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇综述，详细介绍了不同癌症患者之间共享的肠道肿瘤菌群特征，并讨论了肠道肿瘤菌群特征与免疫及代谢的关联，以及肠道肿瘤菌群特征用于预测免疫检查点抑制剂疗效的潜力。（@aluba）

【原文信息】

Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy

2023-06-26, doi: 10.1038/s41571-023-00785-8

黄曦+于君等：肥胖相关肠道菌群促进结直肠癌

EBioMedicine——<11.205>

① 对AOM诱导和Apc Min/+两种结直肠癌（CRC）小鼠分别移植来源于正常体重人群和肥胖人群的粪菌，肥胖个体的粪便促进CRC形成；② 肥胖个体的粪便导致AOM诱导的CRC小鼠结肠屏障功能受损，上调结肠促炎和致癌因子及其相关信号通路；③ 肥胖个体的粪便促进无菌小鼠结肠细胞增殖、屏障功能受损、促炎和致癌基因上调；④ 肥胖个体的粪菌使无菌小鼠中Alistipes finegoldii增加（可促肿瘤生长），普通拟杆菌、嗜黏蛋白阿克曼菌减少（可抑制肿瘤增殖）。

【主编评语】

肥胖是结直肠癌的危险因素，肠道菌群在介导肥胖促癌作用中的作用尚不清楚。香港中文大学黄曦、于君、Joseph J. Y. Sung与团队在EBioMedicine发表最新文章，研究发现肥胖人群的肠道菌群可促进结直肠癌的发生，该工作提示肥胖个体的菌群调节可能作为预防或治疗肥胖相关癌症（包括结直肠癌）的新方法。（@RZN）

【原文信息】

Altered gut microbiota of obesity subjects promotes colorectal carcinogenesis in mice

2023-06-19, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104670

国内团队：香菇多糖或可缓解结直肠癌

Carbohydrate Polymers——<10.723>

① 超声波降解来自蘑菇的UD-0原始多糖，分别得到UD-5、UD-20和UD-60三个组分；② 超声波仅改变多糖分子量或链长，并未改变链结构；③ 4种多糖在体外表现出抗结肠癌活性，其中低分子量UD-60效果最佳，并且均无细胞毒性；④ 4种多糖分别给予结肠癌小鼠，可显著增加结肠长度，降低结肠肿瘤载量，恢复结肠屏障功能，减少癌细胞增殖并促进其凋亡，抑制肠道炎症；⑤ 多糖可重塑肠道菌群稳态，恢复肠道菌群的代谢功能，UD-60可显著提高丁酸和戊酸含量。

【主编评语】

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，肠道菌群可能通过充当宿主和功能性营养素之间的桥梁而发挥关键抗肿瘤作用，而多糖可能是预防和治疗结直肠癌的潜在膳食物质。武汉大学许小娟教授及团队在Carbohydrate Polymers发表最新研究性文章，提取出香菇β-葡聚糖（香菇多糖）并通过超声波将其降解为三个不同分子量的组分，旨在评价超声波降解对香菇多糖结构特征及其分子量的影响，同时在体内评估了多糖诱导的肠道菌群变化是否与抗癌作用相关。（@RZN）

【原文信息】

Effect of the β-glucan from Lentinus edodes on colitis-associated colorectal cancer and gut microbiota

2023-05-26, doi: 10.1016/j.carbpol.2023.121069

国内团队：结直肠癌术后静脉血栓栓塞现状

International Journal of Surgery——<13.4>

① 纳入1836名中国结直肠癌（CRC）术后患者，82.5%的患者有静脉血栓栓塞（VTE）高风险，只有24.3%的患者采取了适当的预防措施；② CRC术后1个月内VTE发生率为11.2%（深静脉血栓11.0%和肺栓塞0.2%），大多数VTE发生在术后5-9天内，78%VTE为无症状；③ 年龄≥70岁、下肢静脉曲张病史、心功能不全、女性、术前肠梗阻、术前血便或黑便及麻醉时间≥180分钟是术后VTE的独立风险因素；④ 基于以上因素的CRC-VTE风险评分预测效果优于Caprini评分。

【主编评语】

静脉血栓栓塞（VTE）是结直肠癌（CRC）术后常见且严重的并发症。在中国，很少有大样本研究报道CRC术后VTE的发病率和治疗状况。近期发表于International Journal of Surgery上的一项队列研究，旨在探讨中国CRC术后VTE的发生率及预防情况，识别发生VTE的危险因素，构建新的评分体系，为临床决策和护理规划提供依据，并提出了一个实用的CRC-VTE风险预测模型。（@RZN）

【原文信息】

Incidence, prevention, risk factors, and prediction of venous thromboembolism in chinese patients after colorectal cancer surgery: a prospective, multicenter cohort study

2023-06-20, doi: 10.1097/JS9.0000000000000553

临床多基因检测或可识别早发性CRC患者种系致病变异的差异

Journal of Clinical Oncology——<50.717>

① 纳入3980名早发性结直肠癌患者（EOCRC），在485名个体中鉴定出530个生殖细胞致病性或可能致病性变异；② 按种族/民族划分，分别由12.7%的德系犹太人、9.5%亚洲人、10.3%黑人、14.0%西班牙及12.4%白人携带这些种系变异；③ 在EOCRC患者中，Lynch综合征和APC、CHEK2、MLH1、单等位基因MUTYH和PTEN变异的患病率在种族/族群间存在差异；④ 相比白人患者，德系犹太人和西班牙裔患者出现致病性APC变异的几率显著升高，如p.I1307K和MLH1变异。

【主编评语】

早发性结直肠癌（EOCRC）负担因种族/族裔群体而异，但种系遗传易感性在EOCRC差异中的作用仍未明确。近日，美国范德比尔特大学研究人员在Journal of Clinical Oncology发表最新研究，纳入3980名EOCRC患者，在485名个体中鉴定出530个生殖细胞致病性或可能致病性变异。通过临床多基因组合测试，在CRC易感基因的种系变异中发现了新的种族和民族差异，特别是在德系和西班牙裔个体中，值得关注。（@九卿臣）

【原文信息】

Clinical Multigene Panel Testing Identifies Racial and Ethnic Differences in Germline Pathogenic Variants Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer

2023-06-15, doi: 10.1200/JCO.22.02378

精神障碍患者的结直肠癌筛查参与度较低

The Lancet Psychiatry——<77.056>

① 纳入2,036,352名参与者进行粪便免疫化学检测，计算参与者比例，评估其精神障碍的程度对筛查结果、依从性和完整性的影响；② 与无精神障碍者相比，轻、中度精神障碍者的参与率较低（男性低4.4%，女性低3.8%），重度精神障碍者的参与率更低（男性低13.8%，女性低15.4%）；③ 与无精神障碍比，患精神障碍人群在粪便免疫化学检测中的阳性比例更高，结肠镜检查的依从性较低，不完整结肠镜检查更多。

【主编评语】

The Lancet Psychiatry上发表的一项基于人群的队列研究结果，在超过200万名丹麦参与者中，精神障碍患者参与粪便免疫化学检测的比例较低，阳性率更高，且结肠镜检查依从性较低。（@aluba）

【原文信息】

Mental disorders, participation, and trajectories in the Danish colorectal cancer programme: a population-based cohort study

2023-06-21, doi: 10.1016/S2215-0366(23)00179-7

Gut：图像学习筛除内窥镜大肠活检正常样本

Gut——<31.793>

① 开发了一套图像神经网络系统，纳入了病理组织学专家知识；② 使用一项英国人群阵列研究的2080个病人的5054个全量影像进行了模型构建和内部验证，纳入另外两项英国和一项葡萄牙人群阵列共计1211个病人的1537个全量影像进行了外部独立验证；③ 该模型在内部数据集的AUC-ROC和AUC-PR均为0.98，在外部验证数据集的平均AUC-ROC和AUC-PR均为0.97；④ 该模型可减轻正常组织的55%工作量，异常图像以热图形式显示，并提供可解释的组织学特征数值。

【主编评语】

这是发表在Gut上的一份工作，为了解决活检样本中约1/3的正常样本的工作负担，作者结合病理学家知识和人工智能，开发了一套图像神经网络模型，可实现对大肠活检的全量影像的鉴定和解释。他们共纳入了3291个病人的6591个全量影像，AUC-ROC和AUC-PR表现良好，在异常样本中该模型会以热图形式展示潜在异常部位，并列出与组织学特征相关的数值，以供医师参考。交互图例可在https://iguana.dcs.warwick.ac.uk/bokeh_app查看。（@Johnson）

【原文信息】

Screening of normal endoscopic large bowel biopsies with interpretable graph learning: a retrospective study

2023-05-12, doi: 10.1136/gutjnl-2023-329512

超高剂量率X射线或可用于放射免疫疗法

PNAS——<12.779>

① 相比常规剂量X射线（CONV），超高剂量率（FLASH）X射线可通过降低PD-L1敲除小鼠CD8+ T细胞介导的有害免疫反应，从而缓解肠炎；② 机制上，相比CONV，FLASH X射线可降低细胞质dsDNA的产生以及肠隐窝cGAS-STING的激活，从而抑制PD-L1阻断情况下的级联反馈，包括CD8+ T细胞趋化和gasdermin E介导的肠焦亡；③ 与抗PD-L1联合给药时，FLASH X射线在增强cGAS激活引发的抗肿瘤免疫反应、控制肿瘤转移方面，与CONV放射疗法具有同等效果。

【主编评语】

肿瘤免疫疗法与放射疗法协同作用可用于根除多种晚期肿瘤，然而放射免疫治疗对相关的正常组织存在不利影响。近日，苏州大学张昊文联合中国工程物理研究院应用电子研究所吴岱，在PNAS上发表文章，利用超高剂量率FLASH X射线抵消放射免疫治疗中的肠道毒性，同时发现与抗PD-L1联合给药时，FLASH X射线在原发性和远侧肿瘤控制方面的疗效与常规剂量X射线相当。本研究揭示了FLASH X射线在与免疫检查点抑制剂联合使用时对正常组织具有保护作用，而不会影响全身抗肿瘤反应，为放射免疫治疗的临床应用提供了理论依据。（@圆圈儿）

【原文信息】

FLASH X-ray spares intestinal crypts from pyroptosis initiated by cGAS-STING activation upon radioimmunotherapy

2022-10-18, doi: 10.1073/pnas.2208506119

Nature子刊：晚期胃肠道间质瘤治疗新策略 （综述）

Nature Reviews Clinical Oncology——<65.011>

① KIT酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼改变了晚期GIST治疗，目前被批准的TKIs可治疗晚期GIST；② TKI次级等位基因突变及控制静止期、药物持久性的瘤细胞需长期治疗会产生耐药性，尤其疾病晚期，联合治疗或可克服；③ GIST分子亚型（KIT突变、PDGFRA突变或SDH缺陷等）是致癌驱动因素，识别驱动突变的分子亚型提供新的治疗方法如抗体药物结合、TKI+免疫检查点抑制剂等；④ TKI与GIST酪氨酸激酶受体突变或融合相关，用于新的治疗策略对患者有益。

【主编评语】

胃肠道间质瘤（GIST）是一种最常见的肉瘤。晚期的胃肠道间质瘤缺少有效的针对性医疗手段。本文综述了GIST的分子亚型，以及相关治疗手段的演变及限制；并讨论了基于这些分子亚型的生物学特点所衍生的新的治疗手段，值得相关人士参考学习。（@Bingbing）

【原文信息】

New treatment strategies for advanced-stage gastrointestinal stromal tumours

2022-02-25, doi: 10.1038/s41571-022-00606-4

感谢本期日报的创作者：Jack Chen，aluba，WK红叶，阿童木，DM，Johnson，YANG WEI，Akkk

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