美国FDA批准首款β-地中海贫血基因疗法Zynteglo上市

2022 年 8 月 17 日，美国食品和药物管理局FDA批准了蓝鸟生物公司Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel），这是第一个基于细胞的基因疗法，用于治疗需要定期输血的成人和儿童β-地中海贫血患者。

Zynteglo是由蓝鸟生物公司研制，是一种一次性基因疗法。蓝鸟生物的首席执行官安德鲁·奥本沙恩说：“FDA对Zynteglo的批准为患有β-地中海贫血的患者提供了免于繁重的常规红细胞输血和铁螯合的可能性，并在他们的日常生活中开启了新的可能性，作为第一个获得批准的针对β-地中海贫血患者的离体慢病毒载体基因疗法，我们正在迎来一个新时代，在这个时代，基因疗法有可能改变现有的治疗模式，以治疗目前需终生护理的疾病。”

除了获得优先审查、快速通道、突破性治疗和孤儿指定外，Zynteglo的申请还获得了罕见的儿科疾病凭证。

Zynteglo的临床研究数据

对Zynteglo的批准是基于bluebird bio的 3 期研究HGB-207（北极星-2)和HGB-212(北极星-3)，以及长期随访研究LTF-303。

Zynteglo的有效性和安全性研究中包括需要定期输血的β-地中海贫血成人和儿童患者。Zynteglo是单剂量给药，每个剂量的Zynteglo都是使用患者自身细胞（骨髓干细胞）创建的定制治疗，这些细胞经过基因改造以产生功能性β-珠蛋白（一种血红蛋白成分）。

有效性是基于实现输血独立性建立的，患者在至少12个月内无需任何红细胞输血的情况下维持预定的血红蛋白水平时即可实现。临床研究中，在接受Zynteglo的41名患者中，89%的患者达到了试验终点，实现输血独立，同时保持加权平均总血红蛋白至少为 9克/分升。截止目前的最后一次随访，这些患者的结果是持久的。

在安全性方面，最常见的非实验室不良反应（≥20%）是粘膜炎、发热性中性粒细胞减少、呕吐、发热、脱发、鼻出血、腹痛、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、头痛、腹泻、皮疹、便秘、恶心、食欲下降、色素沉着障碍和瘙痒。最常见的3级或4级实验室异常（＞50%）包括中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、贫血和淋巴细胞减少。

Zynteglo的治疗存在潜在的血癌风险，但再此次研究中没有发现任何案例。因此，对接受Zynteglo的患者应对其血液进行至少15年的监测，以寻找任何癌症证据。同时，还应监测患者的超敏反应，并应监测血小板减少和出血。

β-地中海贫血

β-地中海贫血（简称β-地贫），是由于β-珠蛋白基因异常所致的单基因遗传病，呈世界性分布，而我国尤以华南、西南地区发病最高，其中广东、广西、海南以及云南是地中海贫血的高发省份。

β-地中海贫血的机制简单来说，就是由于珠蛋白基因的缺失或者突变，导致珠蛋白肽链生成障碍，引起一种或者几种珠蛋白肽链合成不足或完全缺失，从而引起一组溶血性贫血。

β-地中海贫血可分为重型地贫（TM）、轻型地贫（TT）、中间型地贫（TI）三种：

1、重型地贫是病情最严重的的一类地贫，患者从幼儿期就要定期输血才可以存活，出现肝，脾，肥大等地贫特点；

2、轻型地贫只有轻度的地贫症状，无明显的临床症状；

3、中间型地贫介于重型和轻型之间，其表型不一，跨越了很大的表现谱，其分子基础也十分复杂，具有很大的遗传异质性。

目前β-地中海贫血的治疗方法

对于β-地中海贫血的治疗方法，输血和铁螯合是治疗地贫的常规方法，异体造血干细胞移植是临床上能够治愈地贫的唯一方法，此外，还有其他一些治疗方法，包括基因疗法也是治疗地贫的热门研究方法。

1、输血、铁螯合和脾切除

输血和铁螯合是目前治疗地贫的常规方法，部分患者需终生依赖输血及铁螯合来维持生命。

其中，重型β-地中海贫血需要终身规律输血治疗；中间型患者自身能够合成部分血红蛋白，因此只需偶尔在特定时期内(如手术、怀孕和感染)进行输血，提高血红蛋白浓度；而轻型β-地中海贫血几乎不需要输血治疗。

β-地贫患者本身表现出的无效红细胞生成以及由此导致的红细胞运输氧的能力下降而形成的组织缺氧，影响铁调素的合成和分泌，使机体发生铁过载，若不及时除铁，会导致心肌病、肝纤维化或肝硬化、内分泌疾病等并发症。因此当血清铁蛋白超过1000μg/L时，就要进行铁螯合治疗。

这种治疗方案虽改善了患者的生存质量，但是长期的输血和铁螯合也带来了与输血相关的感染和器官损伤等风险，也无法解决该疾病固有的遗传原因。大量无效红细胞的生成会使得脾脏对其破坏增加，导致脾肿大、脾亢，故合并症状性脾肿大、脾亢者可进行脾切除。对于不能接受输血和铁螯合治疗的患者，也可进行脾切除治疗。

2、异体造血干细胞移植(HSCT)

异体造血干细胞移植(HSCT)自80年代开创到目前，已经被证实的临床治愈地贫的唯一方法。如果在输血传播感染和铁超载等并发症发生之前进行HSCT，能够显著提高患者的生存率至90％。

以前，骨髓是HSCT的唯一来源，但在过去的20年间，这种局限得以打破，外周血干细胞正在逐渐取代骨髓干细胞成为HSCT的主要异体来源。

虽然如此，但对于β-地贫患者来说，只有一小部分患者有合适的捐赠者，且清髓性HSCT的死亡率达5％-10％，移植物抗宿主病(GVHD)、不良免疫反应和医疗费用高等原因导致该治疗方法的局限性，无法广泛应用。

3、抑制无效红细胞生成

红细胞生成是受细胞外和细胞内因子的复杂网络管制的。EPO具有促进各类红系祖细胞和前体从早期的红系祖细胞晚期向早幼红阶段的存活和增殖。JAK2是一种胞质酪氨酸激酶，可介导EPO受体信号。EPO与其受体的结合导致JAK2的磷酸化，并激活对红细胞生成至关重要的通路。

应用JAK2抑制剂(Ruxolitinib)在定期输血的地贫患者中进行其有效性和安全性的第2a期实验表明，其可防止地贫红系细胞增殖和减少脾肿大，认为其在治疗地贫症状方面是有益的。

4、基因治疗

现如今β-地贫相关的基因治疗可大概分为三种情况：补偿策略基因治疗、DNA 修正、RNA 修正。

简单来说，就是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。

Zynteglo就是一种基因疗法，其工作原理是将β-珠蛋白基因（β A-T87Q-珠蛋白基因）的修饰形式的功能“拷贝”，“添加”到患者自身的造血（血液）干细胞 (HSC) 中，使它们能够产生正常至接近正常水平的总没有定期输注红细胞的血红蛋白。研究人员需要将功能性β-珠蛋白基因“添加”到患者体外（离体）细胞中，然后再注入患者体内。

除此之外，目前的研究热点主要是慢病毒载体，通过载体将正常的β-珠蛋白基因或γ珠蛋白基因导入人体，达到治疗β-地中海贫血症状的目的。

β-地中海贫血的治疗前景

β-地中海贫血是一个涉及到全球的遗传性疾病，而对于重型β-地中海贫血患者来说，临床上的治疗手段有限，且对患者来说花费巨大、生活质量低、病死率高。为此，全球的科学研究者们不断探索研究更多新治疗方法，普及每一位患者，改善患者生活质量。

随着基因工程技术和分子生物学的快速发展，人类对β-珠蛋白基因结构、表达调控的研究日益深入，体细胞重编程技术也日益成熟，修复地中海贫血患者诱导多能干细胞突变基因成为治疗β-地中海贫血的希望，而Zynteglo的获批也再一次证明了基因疗法路线的正确性及前景。

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