应对新式突变菌株 美疾病控制中心提议全部成人注射加强针，美国接种加强针

胡毅 王福生 | 成人恶性肿瘤患者合并新型冠状病毒感染的诊治建议

原创 中华肿瘤杂志 中华肿瘤杂志 2023-02-03 16:20

中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专家委员会. 成人恶性肿瘤患者合并新型冠状病毒感染的诊治建议. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3). EpubDOI: 10.3760/cma.j.cn112-00036

通信作者胡毅，解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部，北京 100039，Email：huyi301zlxb@sina.com；王福生，解放军总医院第五医学中心感染病医学部，北京 100039，Email：fswang302@163.com

摘 要 自2019年底新型冠状病毒感染（COVID-19）疫情已在全球多个国家引起多轮传播。肿瘤患者多以老年人群为主，患者伴随基础疾病多、肿瘤本身以及抗肿瘤治疗导致的免疫抑制状态、更多的医院环境暴露等原因导致感染新型冠状病毒的概率更高，肿瘤患者感染后重症比例较高，死亡率高，目前相关的诊疗指南难以覆盖肿瘤人群面临的诸多临床问题。因此，在国内外研究及临床实践的基础上，中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专家委员会结合肿瘤患者的特点展开讨论，内容包括肿瘤合并COVID-19的流行病学、临床表现、鉴别诊断、重症患者的定义和风险因素、诊疗建议、抗肿瘤治疗的恢复及疫苗接种建议，以期为临床肿瘤患者感染新型冠状病毒诊治提供参考。【关键词】恶性肿瘤；新型冠状病毒感染；诊断；治疗

一肿瘤合并新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019, COVID-19）的流行病学

COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型感染而引起的一种传染性疾病。自2019年底COVID-19首次疫情已在全球多个国家引起多轮传播。2022年12月起，我国对COVID-19的管控措施逐步调整，全国报告的COVID-19阳性和重症人数急剧攀升，受居民检测意愿影响，各省核酸检测量不断减少，监测数据达到峰值后下降，但卫生系统、管理部门、患者等仍面临一系列挑战。肿瘤患者约占全部COVID-19人数的2%，肿瘤患者以老年人群为主，感染后发生重症的比例较高，由于肿瘤患者本身的特殊性，常规的诊疗指南难以覆盖这类人群面临的诸多临床问题。本文将聚焦于成人肿瘤患者合并COVID-19的诊治及其相关临床问题，在国内外研究的基础上展开讨论，并提供相应建议。

肿瘤患者以老年人群为主，伴随基础疾病多、肿瘤本身和抗肿瘤治疗导致的免疫抑制状态以及更多的医院环境暴露等导致肿瘤患者感染新型冠状病毒的概率更高。恶性肿瘤患者感染新型冠状病毒的概率是普通人群的1.46倍，新近确诊的恶性肿瘤患者感染的概率可能是普通人群的7倍，其中白血病、非霍奇金淋巴瘤和肺癌患者感染新型冠状病毒的风险最高。合并恶性肿瘤的COVID-19患者预后较差，疾病突然恶化的风险更高。2020年初报道的武汉COVID-19疫情中，肿瘤患者数据显示，COVID-19患者中18例有恶性肿瘤病史（发病率1%），高于中国总人口的恶性肿瘤发病率。与非肿瘤患者相比，肿瘤患者年龄更大，肺部受累范围更大，ICU入住率和病死率更高。

由于存在慢性疾病、总体健康状况不佳以及肿瘤本身和抗肿瘤治疗等多种因素，COVID-19合并恶性肿瘤的患者发生并发症和总体死亡的风险更高。恶性肿瘤患者因COVID-19而死亡的可能性是普通人群的近3倍，其中又以血液系统肿瘤、肺癌和转移癌患者严重事件的发生率更高，血液系统肿瘤患者的死亡率是其他瘤种患者的近2倍。此外，COVID-19还可导致嗅觉、味觉丧失、疲倦、永久性脑萎缩、肺功能不良等远期后遗症，其对肿瘤患者的长期生存影响尚需深入观察。

国外统计数据提示，COVID-19大流行期间患者获得医疗保健服务面临严峻挑战，恶性肿瘤诊断出现延迟效应。全球大流行期间进行的肿瘤诊断检查减少了约37.3%，而肿瘤的诊断率降低了27.0%。与2018—2019年平均值相比，2020年肿瘤诊断检查项目中结肠镜检查下降了45%，而前列腺活检、胸部CT和膀胱镜检查分别下降了29%、10%和21%，由此可直接导致肿瘤患者诊断时的分期更晚。COVID-19大流行期间，结直肠癌筛查减少了30 %以上，结直肠癌Ⅰ期患者的比例下降而Ⅳ期发病率提升。COVID-19流行后，低剂量CT筛查服务重新开放后，肺部结节疑似恶性肿瘤（Lung-RADS 4）的患者比例显著增加，韩国肺癌诊断分期为Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌患者的比例显著增加。上述数据表明，在COVID-19大流行期间，延迟肿瘤筛查可能对恶性肿瘤患者产生不良后果。

COVID-19大流行对肿瘤的治疗同样带来不良影响，有研究预测诊断延迟3个月将导致多种肿瘤的10年净生存率降低15%～18%。肿瘤手术、化疗、靶向治疗等系统性治疗以及放疗均受到COVID-19大流行的影响。一些近期接受化疗或手术的患者比未接受治疗的患者有更高的重症风险，肿瘤患者在机体免疫能力受抑制的情况下，抗肿瘤治疗特别是免疫治疗会导致感染新型冠状病毒后疾病严重程度更高和较高的细胞因子风暴风险，为患者的预后带来严重不良影响。如何权衡COVID-19与抗肿瘤治疗仍存在许多未知。

二肿瘤合并COVID-19的临床表现和鉴别诊断（一）临床表现

肿瘤患者感染新型冠状病毒的临床症状与非肿瘤患者较为类似，多数患者存在发热、咳嗽、恶心呕吐、腹泻等症状，但合并恶性肿瘤的COVID-19患者疲劳和呼吸困难的发生率更高，有肿瘤病史的患者从发病到呼吸困难的发病时间明显短于无肿瘤病史的患者。非肿瘤患者和肿瘤患者的影像表现较为类似，胸部CT均可以观察到磨玻璃结节影和斑片影，无肿瘤病史的COVID-19患者出现支气管充气征、小叶间隔增厚和胸膜增厚，而合并肿瘤病史患者出现间质异常表现包括网状和小叶间隔增厚比例更高，此外，合并肿瘤时双肺受累的比例更高；非肿瘤患者和肿瘤患者实验室检查相关指标类似。

某些肿瘤本身的特征或治疗相关的并发症表现与COVID-19类似，需结合病原学检测、流行病学史、临床症状、实验室检查及影像资料综合分析（图1～4）。

图1 患者男，65岁，肺癌合并新型冠状病毒感染 A：患者既往接受化疗联合免疫检查点抑制剂治疗，2022年4月出现免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP），CT示双肺胸膜下见网格影及斑片状磨玻璃影；B：2022年12月感染新型冠状病毒，CT示双肺多发斑片状磨玻璃影，肺炎影像表现较CIP加重，但影像特征相似

图2 患者女，37岁，宫颈腺癌合并新型冠状病毒感染 A：2022年5月病情进展时肺CT表现，考虑为癌性淋巴管炎进展，非新型冠状病毒感染；B：患者既往化疗联合免疫检查点抑制剂治疗，2022年12月新型冠状病毒感染后胸部CT提示双肺小叶间隔增厚，肺内多发斑片状、结节状和团块状软组织密度影

图3 患者男，75岁，肺癌合并新型冠状病毒感染 A：同步放化疗后，2022年12月初放疗后胸部CT可见右肺下叶可见条索状、斑片状、磨玻璃影，延放疗野分布，结合病史考虑放射性肺炎；B：2023年1月初，复查胸部CT提示双肺炎症较前明显进展，可见多发磨玻璃影，结合病史考虑新型冠状病毒感染，右肺下叶放射性肺炎较前加重

图4 患者男，67岁，肺癌合并新型冠状病毒感染 A：2022年12月CT提示右肺中叶见长径约8 cm混合磨玻璃结节影（黄箭头示）；B：双下肺多发淡薄斑片状密度增高影（红箭头示），手术后病理提示右肺中叶结节为浸润性腺癌

（二）鉴别诊断

肿瘤患者合并COVID-19临床表现缺乏特异性，影像表现多样且不典型，除了常规的鉴别诊断外，肿瘤患者合并COVID-19主要与以下肿瘤相关疾病鉴别。

1.免疫检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）：绝大多数CIP患者CT示肺部间质性炎症，其临床和影像表现与COVID-19极为相似，CIP在不合并细菌感染的患者中极少出现发热，而COVID-19常见发热。CT影像上COVID-19与CIP均可出现磨玻璃影、实变、小结节影、网格影、小叶间隔增厚等特征。COVID-19为多发、对称的磨玻璃结节或混合密度结节，以胸膜下或细支气管周围分布为主；CIP的分布常累及双肺多叶和多段，呈对称或不对称分布，少数也可累及单侧或单叶。组织学上COVID-19被证实为肺组织水肿，蛋白渗出增加，血管扩张及多和巨细胞浸润；CIP通常为弥漫的肺泡损伤，肺泡灌洗液中可见大量淋巴细胞，二者均可出现肺间质纤维化。

有研究显示，通过人工智能深度神经网络自主学习下建模并不能有效区分COVID-19与CIP，因此结合病原学及流行病学史的鉴别诊断非常重要。CIP的诊断是存在明确的用药史情况下的排除性诊断，而COVID-19有明确病原学诱因，因此针对新型冠状病毒的检测非常重要。

2.靶向药物相关间质性肺炎：接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）类药物治疗的患者发生药物性间质性肺病的比例为1.1%～4.3%，不同药物引起间质性肺病的中位发生时间不同，中位发生时间为24～54 d，多数患者在用药4～8周内发病，影像表现多数为以下特点：（1）单一非特异区域的磨玻璃样变；（2）多灶性肺实变；（3）片状分布的磨玻璃样变合并小叶间隔增厚；（4）双肺弥漫性磨玻璃样变或肺实变伴牵拉性支气管扩张。COVID-19以胸膜下或细支气管周围分布为主，可有网格和索条影，但相对较轻，蜂窝或牵张性支气管扩张等肺结构破坏征象不明显。病程上COVID-19多在起病1～2周内出现呼吸困难，快于药物相关间质性肺病，在疾病持续时间上也可以进行鉴别。

3.磨玻璃样肺部肿瘤：早期肺癌与COVID-19均可表现为磨玻璃样肺结节，以此区分COVID-19与早期肺癌存在一定难度，二者在影像上也有各自的特点。COVID-19与早期肺癌均以外周病变为主，COVID-19以多发病变为主，而早期肺癌单一病变比例较高；与COVID-19相关的病变往往是多叶和多节段的，3/4的患者为双侧病变，而97%的早期肺癌表现为单侧病变。COVID-19肺部病变的实性结节病例数也要高于早期肺癌。COVID-19呈现出更多的斑片状病变，早期肺癌则更多呈现卵圆形病变。除此之外，COVID-19的肺部病变发展迅速，通过动态、及时复查CT，也可以较容易区分COVID-19和早期恶性肿瘤。

值得注意的是，对于接受免疫治疗或者TKI类药物治疗的肿瘤患者，可能会出现CIP合并COVID-19或者药物性间质性肺病合并COVID-19的情况。临床肿瘤医师不能只关注孤立疾病的鉴别，需结合患者的病原学检测，流行病学史、用药史进行综合判断，以提高诊疗的准确性。

三重症患者的定义和风险因素

（一）重症患者的定义

依据《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，重症COVID-19包含重型和危重型。成人符合下列任何一条且不能以COVID-19以外其他原因解释为重型：（1）呼吸频率≥30次/分；（2）室内环境下指脉氧饱和度≤93%；（3）动脉血氧分压/吸氧浓度≤300 mm Hg；（4）症状进行性加重，肺部影像表现病灶明显进展＞50%（24～48 h）。符合以下情况之一者为危重型：（1）呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

（二）成人恶性肿瘤患者合并COVID-19重症的风险因素

目前流行的奥密克戎整体致病力减弱，重症比例有所下降，但除肿瘤及肿瘤治疗相关因素也会造成重症风险。肿瘤以外常见因素包括高龄，尤其是未全程接种新型冠状病毒疫苗者；免疫功能缺陷者；有心脑血管疾病（含高血压）、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏疾病（尤其是肝硬化）、慢性肾病等基础疾病以及肥胖者（体质指数≥30 kg/m2）。

肿瘤本身以及相关的治疗因素可能会增加COVID-19重症转化的风险，常见关注因素如下。

1.血液系统肿瘤和胸部恶性肿瘤：肺癌与血液系统肿瘤患者在感染新型冠状病毒人群中死亡风险最高。胸部肿瘤患者本身所存在的恶性气道阻塞以及既往胸部手术史均会导致肺和肺泡结构缺陷，易于发生肺部的重症感染。血液系统肿瘤可以产生严重的免疫抑制。

2.化疗：某些化疗药物均会造成恶性肿瘤患者的免疫功能低下，造成有复制能力的病毒清除时间更长（>20 d）。在感染新型冠状病毒后1个月内接受化疗的患者发生临床严重事件的风险高于未接受化疗的患者。“仅接受化疗”也是COVID-19死亡风险增加的相关因素，但抗化疗的应用对COVID-19结局的影响极其有限，其相关性更多来自于患者和疾病本身的状态。目前认为COVID-19前7 d内接受过化疗的患者转为重症的概率可能升高，而确诊COVID-19 4周以前接受的化疗则相对安全。有研究提示，人粒细胞刺激因子的应用与重症的发生相关，可能会带来细胞因子风暴有关的问题，需多加注意。

3.免疫检查点抑制剂治疗：目前而言，免疫检查点抑制剂的应用也未被证明为风险因素。既往有研究报道，与接受化疗或放疗的患者相比，接受免疫治疗或手术的患者往往具有更高的重症率和死亡率。既往研究提示，程序性死亡受体1与更高的住院率和严重呼吸疾病相关。也有数据表明，仅接受免疫检查点抑制剂而不接受化疗的COVID-19患者结局等同于或优于接受其他恶性肿瘤治疗的患者。

4.细胞治疗：拟行造血干细胞移植或者嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)治疗的患者，由于这些治疗会造成患者严重的免疫受损，COVID-19影响极大。CAR-T治疗具有细胞因子风暴综合征等并发症将使患者血液中白细胞介素6（interlukin-2, IL-6）、IL-10、IFN-r水平升高，并易导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），ARDS同样是COVID-19患者的主要死因。接受CAR-T治疗的患者短期内一旦感染新型冠状病毒，将有极高的重症风险。

5.靶向药物治疗：目前研究结果认为，感染新型冠状病毒未能使接受靶向治疗的肿瘤患者发生严重事件。仅接受靶向治疗的肿瘤患者在感染新型冠状病毒后的住院率较低，相关死亡风险并未增加。IL-17抗体和阿法替尼等靶向抗癌药物也有可能在抗COVID-19方面发挥作用。

6.肿瘤手术：在接受手术的人群中，围手术感染期新型冠状病毒与高达10%～24%的死亡率有关。肺癌手术后的患者感染新型冠状病毒其死亡率将增加40%～50%。所以近期肿瘤手术是COVID-19重症的风险因素之一。

7.放疗：接受放疗的肿瘤患者与未患恶性肿瘤的COVID-19患者相比，发生任何严重事件的差异无统计学意义。一项对31项研究的荟萃分析结果也表明，在感染新型冠状病毒的肿瘤患者中，与肿瘤放疗相关的死亡率也远低于肿瘤免疫治疗相关的死亡率。

四肿瘤合并COVID-19的临床诊治

（一）病情评估

肿瘤合并COVID-19患者入院后均需密切监测生命体征及变化情况。所有患者在早期应完成血常规、CRP、降钙素、IL-6、心肌酶+脑钠肽、血清铁蛋白、凝血及纤溶指标、血气分析、心电图、胸部CT等检查，有条件者可行T淋巴细胞亚群、细胞因子、自身抗体普、免疫功能及支气管镜肺泡灌洗液检查，必要时完善超声心动图检查。

（二）恶性肿瘤患者的抗病毒治疗

目前COVID-19相关的研究纳入的肿瘤患者较少，针对肿瘤患者的数据较少，循证证据显著不足，多数数据参考一般人群的研究数据，但是需要密切关注抗肿瘤药物与抗病毒药物间的相互影响。

1.奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）：Paxlovid是奈玛特韦和利托那韦的口服复合制剂。奈玛特韦是一种口服的主蛋白酶抑制剂，可以抑制病毒的复制。奈玛特韦口服生物利用度低，易被肝药酶代谢。利托那韦是CYP3A4抑制剂，维持奈玛特韦的血药浓度。

Paxlovid适用于发病5 d以内的高危成人COVID-19患者，可有效降低重症及死亡风险。用法：300 mg奈玛特韦与100 mg利托那韦同时服用，1次/12 h，肾功能不全的患者需要调整剂量，对于发病超过5 d，但存在病毒持续复制的患者，仍可以考虑应用。在开始Paxlovid治疗后应停用靶向药物等抗肿瘤治疗，直至停药后3 d再恢复用药，对于发病超过5 d，但存在病毒持续复制的患者，仍可以考虑应用。

使用Paxlovid前，需进行药物相互作用筛查。利托那韦是CYP3A4抑制剂、2C9和2C19的诱导剂，也是P糖蛋白的抑制剂，该药与多种抗肿瘤药物存在相互作用，合用存在风险。小分子靶向药物大多通过CYP450代谢，因此，和利托那韦之间大多存在相互作用。大多数单克隆抗体通过蛋白水解分解代谢，临床上与利托那韦一般无显著的药代动力学相互作用，个别单克隆抗体部分通过CYP450代谢，如本妥昔单抗小部分通过CYP3A4/5氧化代谢，合用应密切监测。部分通过CYP450或葡萄糖醛酸化代谢的化疗药物其体内药动学可能被利托那韦改变，内分泌治疗药物也和抗病毒药物存在相互作用。与Paxlovid可能存在相互作用的抗肿瘤药物见表1，亦可于美国国立卫生研究院网站与利物浦大学药物相互作用网站进行查询。

2.瑞德西韦：瑞德西韦是一种具有广谱抗RNA病毒的核苷类似物前体，其活性代谢物与病毒RNA依赖性RNA聚合酶结合而抑制病毒复制。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准瑞德西韦用于治疗轻中度症状高风险成人及儿科（12岁及以上且体质量至少40 kg）非住院患者，并将紧急使用授权范围拓展至包括处于高风险中的非住院儿科患者（体重3.5～40 kg；或12岁以下且体重＞3.5 kg）。用法：200 mg静脉注射第1天，之后给予100 mg静脉注射1次/d（第2天至第5天），中-重度肾功能不全（如肌酐清除率<30 ml/min）患者用药应谨慎。

瑞德西韦可能与以下抗肿瘤药物存在相互作用：Erlotinib、达拉菲尼、Tamoxifen、Enzalutamide，机制涉及细胞细胞色素酶3A4与1A2。瑞德西韦为静脉制剂，目前国内无药物可及性。

3.莫诺拉韦：莫诺拉韦是一种口服核苷类似物的前体药物，其活性代谢产物可与RdRp结合，抑制病毒复制。莫诺拉韦获得中国国家药监局应急附条件批准，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者，用法：800 mg口服1次/12 h，连续服用5 d。

4.阿兹夫定：阿兹夫定已在国内附条件批准用于治疗普通COVID-19成年患者，用法5 mg 1次/d，疗程至多不超过14 d；不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。

5.单克隆中和抗体：大部分单克隆中和抗体的靶点为病毒S蛋白的RBD，抗体与病毒结合，阻止进入细胞，但由于病毒迅速突变，对目前流行的奥密克戎亚型，大部分单克隆中和抗体失效，目前在市的中和抗体如下。

（1）Evusheld (Tixagevimab/Cilgavimab)：该抗体由Tixagevimab和Cilgavimab两种长效抗体混合组成。基于3期PROVENT研究，美国FDA与欧洲药品管理局授权其用于新型冠状病毒的暴露前预防，用于可能对疫苗不能产生足够免疫反应的人群或有新型冠状病毒疫苗禁忌证的人群，在未接种疫苗的人群中，Evusheld可以有效降低新型冠状病毒的感染概率，感染风险下降76.7%，并且这个预防效果可以持续中位6个月以上。对于肿瘤患者的亚组分析显示，252位接受抗体的受试者无一例感染，而135位接受安慰剂的受试者中有6例感染。另外，与安慰剂相比，单次注射Evusheld 300 mg/300 mg可有效降低重症或死亡风险。但最新的研究数据提示，Evusheld对目前流行的奥密克戎的敏感性较低，临床应用的有效性还有待商榷。

（2）安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液：该抗体在我国的获批适应证为用于治疗轻、中度且伴有进展为重症（包括住院或死亡）高风险因素成人和青少年（12～17岁，体重≥40 kg）COVID-19患者，青少年适应证人群为附条件批准。这是我国首个获批的自主知识产权的新型冠状病毒中和抗体联合治疗药物。用法：2两种药物的剂量分别为1 000 mg和1 000 mg。

其他治疗如恢复期血浆、静脉注射免疫球蛋白均未显示出临床疗效，目前已不推荐用于新冠患者的治疗。

（三）抗炎治疗

1.糖皮质激素：糖皮质激素是肿瘤合并COVID-19抗炎治疗的重要药物。对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重症和危重症患者，建议及时给予糖皮质激素治疗，地塞米松5～10 mg/d或者甲泼尼龙40～80 mg/d。对于既往有放射性肺炎、CIP、癌性淋巴管炎或者因其他原因使用激素的患者可适当增加激素用量或（和）延长用药时间。年龄>70岁的患者糖皮质激素临床获益有限，需严格监测其不良反应。糖皮质激素对于晚期肿瘤患者的姑息和治疗十分重要，可用于增加食欲、减少体重减轻、消除疲劳和防止呕吐以及控制骨转移相关的疼痛，但长期应用也会对生存产生消极影响，甚至影响晚期肿瘤生存。应避免长时间、大剂量使用糖皮质激素，以减少不良反应，推荐一般疗程不超过10 d，特殊患者可考虑延长疗程，缓慢减量。

2.IL-6抑制剂：托珠单抗需与糖皮质激素联合使用。目前推荐用于下列情况的住院患者：需要机械通气、无创机械通气或经鼻高流量吸氧或心血管器官支持（使用升压药物或强心药物）的患者，在入住ICU 24 h内给予，或者用于需要快速增氧和高流量氧疗的非ICU成人患者。用法：首次剂量4～8 mg/kg静脉输注，推荐剂量400 mg，生理盐水稀释至100 ml，输注时间＞1 h；首次用药疗效不佳者，可在首剂应用12 h后追加应用1次（剂量同前），累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800 mg。不得与巴瑞替尼或其他JAK抑制剂联合使用。伴以下情况的患者避免使用：并发疾病或与治疗相关的免疫抑制，未控制的细菌/真菌或其他病毒感染，肝转氨酶>5倍正常值上限，血小板计数<50×109/L，妊娠期。

Sarilumab是另一种IL-6抑制剂，如果托珠单抗不可用，可使该药物作为替代药物，400 mg Sarilumab加入100 ml 0.9%氯化钠，静脉输注1 h。

3.JAK抑制剂：巴瑞替尼可用于需要有创或无创机械通气或有创正压通气和体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持的住院患者。推荐剂量为4 mg口服1次/1 d，持续14 d（或直至出院）。对于肾功能不全、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、同时使用OAT3抑制剂的患者，需要减少剂量。推荐与糖皮质激素联用，避免与托珠单抗或其他IL-6抑制剂结合。有以下疾病的患者避免使用：严重肾功能损害<肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）<15 ml/min>，活动性结核。

托法替尼可作为巴瑞替尼的替代药物，10 mg口服2次/ d，持续14 d（或直至出院），GFR<60 ml/min时降低剂量（5 mg口服2次/ d）。托法替尼联合地塞米松也能降低住院患者不良结局发生的风险。

L-6/JAK/STAT3途径在许多类型的恶性肿瘤中均异常激活，这种过度激活通常与不良的临床预后有关，抑制IL-6/JAK/STAT3信号传导将可能有助于抵抗由免疫检查点抑制剂治疗引起的各种不良炎症反应，增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤功效。所以，对于肿瘤患者而言，不必过分担忧IL-6抑制剂和JAK抑制剂应用对肿瘤可能产生的负面影响。

4.联合用药：由于较好的安全性和对肿瘤本身影响较小，对既往有放射性肺炎、CIP、癌性淋巴管炎等较高风险的肿瘤患者推荐早期给予激素联合托珠单抗或JAK抑制剂治疗，不建议IL-6拮抗剂与JAK抑制剂联合应用，IL-6受体阻滞剂和巴瑞替尼联合使用可能会增加危害，如继发性细菌和真菌感染。

5.丙种球蛋白：一项多中心Ⅲ期临床试验结果显示，丙种球蛋白并没有改善出现ARDS表现的COVID-19患者的预后，且与严重不良反应发生率上升相关。另一项纳入13个研究的荟萃分析显示，丙种球蛋白的使用对死亡率和住院时间的影响差异均无统计学意义。但丙种球蛋白对于免疫抑制状态和继发性重症感染的患者显示出一定的临床获益，对于肿瘤合并重症COVID-19的患者，根据治疗史、免疫状况、继发感染情况可酌情应用。

（四）抗凝治疗

COVID-19患者静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）等血栓事件风险升高。肿瘤患者本身具有高凝状态，COVID-19会加重患者高凝状态，推荐早期给予积极的预防性抗凝治疗。在决定抗凝强度前，需对患者进行血栓-出血风险的个体化评估。

无抗凝禁忌证者均推荐应用预防剂量的抗凝治疗。在患COVID-19前因基础疾病应用抗凝、抗血小板治疗者，除非有严重出血或其他禁忌证，应继续应用抗凝、抗血小板治疗。预防剂量肝素抗凝的禁忌证包括近期中枢神经系统出血、活动性大出血且24 h内输血>2个单位、血小板<50×109/L、严重肾功能不全。如存在静脉血栓或D-二聚体异常升高情况，应请专科会诊，决定抗凝药物应用。

目前常用于肿瘤抗凝的药物包括低分子肝素、华法林以及新型口服抗凝药（new oral anticoagulants, NOACs）。低分子肝素是肿瘤合并VTE的首选抗凝方案。对于血栓栓塞风险较高而出血风险较低的肿瘤患者可考虑使用NOACs。NOACs虽然较低分子肝素明显降低了深静脉血栓的复发风险，但却明显增加了出血事件的发生率（尤其是胃肠道肿瘤患者）。肿瘤患者在给予NOACs时必须考虑到药物的相互作用。

（五）呼吸支持

呼吸支持是COVID-19的重要支持手段。推荐重症患者的氧合目标血氧饱和度维持在92%～96%。常用的呼吸支持手段主要包括普通氧疗（包括鼻导管、普通面罩、文丘里面罩或非重复呼吸储氧面罩等）、经鼻高流量氧、无创正压通气、清醒俯卧位通气、ECMO。具体的应用指正可参照《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，但需要考虑肿瘤患者的基础肺状况做调整。

（六）合并感染及二重感染控制

大部分COVID-19患者早期细菌感染的发生率在20%以内，但随着住院时间延长，继发感染的发生率提高，将延长患者的住院时间，增加住院的比例，并显著增加患者病死率。

恶性肿瘤及其治疗往往导致白细胞耗竭、中性粒细胞减少，炎症失调、黏膜破坏和病原体识别受损等更容易发生二重感染。呼吸系统肿瘤合并感染病原菌以G-菌为主，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等，并表现出对下呼吸道感染的高度易感性。血液系统恶性肿瘤患者COVID-19合并感染的研究显示，革兰阴性菌感染率为48.6%，革兰阳性率为51.4%，大肠杆菌代表大多数革兰氏阴性菌，而凝固酶阴性葡萄球菌在革兰氏阳性菌中最常见。2021年，在恶性肿瘤合并COVID-19的合并感染和二重感染的一项多中心国际研究中，血液系统肿瘤尤其是淋巴瘤患者比实体瘤患者更容易发生二重感染，合并感染和二重感染的发生率分别是7.8%和19.1%；最常见的是下呼吸道感染，常由肺炎链球菌和铜绿假单胞菌引起。ICU住院和中性粒细胞减少是二重感染的危险因素。因此，对于大多数肿瘤重症COVID-19患者，初始治疗可使用第三代头孢（如头孢曲松）或呼吸喹诺酮类药物治疗，后期应根据不同类型肿瘤易感染病原菌的不同，选择覆盖本区域、本院及本科室感染的最常见和毒力较强的病原菌。重症患者入住ICU时间越长，后期合并感染则越可能为当地ICU的流行菌株。

新型冠状病毒合并真菌感染主要病原体为曲霉菌，烟曲霉是COVID-19患者最常见的共同感染菌，其次是黄曲霉，发病率约为2%～11%，也有报道为19.6%～33.3%。对肿瘤患者应基于患者和中心特定风险因素考虑使用抗真菌药物，并及时请感染科会诊。

（七）营养支持及血糖控制

1.营养支持：营养支持对肿瘤合并重型COVID-19患者至关重要，一般情况下，患者入院时需要常规进行营养风险评估。目前推荐采用营养风险筛查2002量表和危重症营养风险评分作为COVID-19及其重型、危重型患者的营养筛查工具。给予蛋白质的量一般推荐为1.2～1.5 g/（kg·d）摄入，重型、危重型患者，蛋白质推荐按照1.5～2.0 g/（kg·d）摄入。同时对于可能出现的呕吐腹泻等消化道症状，应及时进行胃肠内营养和益生菌治疗。患者如存在肠内营养治疗的禁忌证，可采取肠外营养支持。

有研究显示，对于恶性肿瘤合并COVID-19患者，维生素D、维生素C和硒的推荐剂量补充是安全而有益的。尚未见关于恶性肿瘤合并COVID-19患者营养支持的特别推荐。我们认为对于肿瘤患者，需根据患者情况进行个体化制定营养支持策略。

2.血糖控制：糖尿病患者占有合并基础疾病COVID-19患者的20.9%。而糖尿病与不同实体肿瘤患者的不良预后也密切相关。因此肿瘤患者的血液控制也十分重要。研究显示，重症COVID-19患者的血糖显著高于轻症患者，血糖控制良好与临床结局的改善密切相关。重型及危重型COVID-19患者血糖控制目标：空腹或餐前血糖控制推荐在7.8~10.0 mmol/L，餐后2 h或随机血糖控制在7.8～13.9 mmol/L 。

五抗肿瘤治疗的恢复

1.抗肿瘤治疗恢复时间：肿瘤患者相较正常人免疫力普遍较低，同时化疗、放疗等抗肿瘤治疗还具有免疫抑制作用，容易引起病毒的繁殖和扩散，诱导重症的发生。因此，肿瘤患者感染新型冠状病毒后，建议推迟抗肿瘤治疗，对症状完全缓解、无并发症的患者重启抗肿瘤治疗总体上是安全的，而终止抗肿瘤治疗是独立的预后不良因素。因此，需要尽早恢复符合条件患者的抗肿瘤治疗。推荐无症状和轻中症患者抗肿瘤治疗应暂缓10～14 d，重症患者暂停抗肿瘤治疗至少20 d。在此基础上，待症状好转且在不使用退烧药的情况下退热至少24 h，新型冠状病毒核酸检测阴性（连续2次，间隔24 h），可考虑重启抗肿瘤治疗。对于肿瘤无法控制，需要迫切进行抗肿瘤治疗的肿瘤患者，则应根据肿瘤内科、急诊/ICU和呼吸科等多学科专家的判断和评估后，施行治疗。

2.抗肿瘤治疗恢复注意事项：部分COVID-19患者出现核酸检测复阳现象，复阳检出时间多在出院后7～17 d，在重启抗肿瘤治疗后还需要严密动态监测新型冠状病毒核酸情况。在原有不良反应监测基础上，适当加强一级预防处理措施，减少患者因治疗相关并发症产生住院或就医的需求。推荐的预防性处理措施可包括：（1）预防性应用长效粒细胞集落刺激因子；（2）预防血栓性事件或血小板减少症；（3）加强化疗期间恶心和呕吐的预防及控制。

重启抗肿瘤治疗后，需关注药物相关不良反应，如肺不良反应、免疫抑制等因素需要纳入风险-获益评估，如化疗药物、利妥昔单抗、免疫检查点抑制剂等药物可能导致间质性肺炎或肺纤维化，靶向药物可干扰固有和适应性免疫反应。

六疫苗接种建议

建议肿瘤患者足量、足疗程、按照推荐剂量和剂次完成新型冠状病毒疫苗接种。

单剂型冠状病毒疫苗在肿瘤患者中均产生较弱和异质性的血清学反应，在接受第2剂疫苗后，血清反应性显著增加，但与健康对照组比较，抗体滴度仍然较低，并且血液系统恶性肿瘤患者的抗体反应率明显低于实体肿瘤患者。肿瘤患者接种新型冠状病毒疫苗常见不良反应的类型和程度与非肿瘤人群相似，但长期安全性及对合并肿瘤治疗的影响仍有待进一步随访观察。

根据《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》第四条第五项提出的内容，恶性肿瘤患者属于免疫功能受损人群，根据既往同类型疫苗的安全性特点，建议恶性肿瘤患者接种灭活疫苗或重组蛋白亚单位疫苗。

对于围手术期（术前１周至术后１个月）的恶性肿瘤患者，考虑到身体恢复及手术创面愈合等因素，不建议进行新型冠状病毒疫苗接种。对于接受化疗的患者，应至少在化疗前2周或化疗结束后1～2周进行疫苗接种。短程放疗患者可待疗程结束后再行接种疫苗，考虑到感染新型冠状病毒的风险并结合患者的接种意愿，也可在放疗的任何阶段进行疫苗接种。正在接受靶向治疗的患者接种新型冠状病毒疫苗可能产生保护性反应。使用免疫检查点抑制剂可能并不影响新型冠状病毒疫苗的保护效力。

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