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病例丨一例心肌淀粉样变的曲折诊疗经过

淀粉样变性是淀粉样蛋白异常沉积引起的一组疾病，不同分型的心肌淀粉样变的预后及治疗差别很大。转甲状腺素蛋白（TTR）相关心肌淀粉样变是一种较为罕见的亚型，TTR蛋白的异常解聚是该病的核心机制。本文介绍一例转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变（ATTR-CM）患者的曲折诊疗过程。

一 病例简介

患者，男性，70岁，主诉渐进性双下肢无力3年，胸闷、气短1年。

现病史

2016年9月：左下肢肌无力伴双上肢麻木，无行走不稳，无晨轻暮重，予营养神经治疗，未见明显缓解。

2018年11月：患者双下肢无力进展至行走不稳，需辅助行走，双上肢远端肌肉萎缩。血清免疫固定电泳+血清链2项（-），尿游离轻链31.1 mg/L。肌电图提示双侧上下肢周围性神经源性损伤。腓肠肌活检病理：均质粉染且刚果红（+）；腹壁脂肪活检：均质粉染且刚果红（+），K型轻链（+）。心电图示肢体导联低电压。NT-proBNP数值1395 pg/ml。超声心动图示左室肥厚室间隔（15 mm）。

诊断为系统性轻链淀粉样变，神经、心脏受累，予以“硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺”化疗方案。

2018年12月：化疗第11天，患者胸闷、气短、下肢水肿、活动耐量减低，考虑急性心衰，且出现发热，甲流抗体阳性，停化疗药。心衰方面予利尿治疗后好转，此后未行化疗。

2019年7月：心肌病病因待查，予螺内酯20 mg qd、呋塞米20 mg bid等治疗。

入院情况

患者患有房颤2年，冠状动脉粥样硬化5年，否认遗传性疾病。

入院查体示血压92/56 mmHg，心率86 bpm，双肺呼吸音低，心律绝对不齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢肌力II级，双上肢肌力V级，远端四肢感觉障碍。

入院诊断：1. 心肌病原因待查；2. 持续性房颤；3. 慢性心功能不全；4. 系统性淀粉样变；5. 周围神经病。

二 诊治经过

为探查心肌病病因，进行一系列检查。

肌钙蛋白0.002 ng/nl，CK-MB为35.2，NT-proBNP为75 pg/nl，肾小球滤过率为85 ml/min/1.73m²。

心电图示肢体导联低电压，II、III、aVF导联病理性Q波，房颤。外院冠脉造影未见明显异常。

图1. 患者入院心电图。

超声心动图示左室射血分数（LVEF）55%，室间隔16 mm，左室后壁15 mm，提示浸润性心肌病（淀粉样变不除外），左室舒张功能障碍。通过超声心动图分析患者病情进展，如下表所示。

表1. 超声表现的病程进展

磁共振成像（MRI）显示左室心内膜下弥漫性受累，不同切面影像显示合并透壁性梗死。

图2. MRI影像。

心肌核素显像，PYP评分为3分，强阳性。结合患者心肌核素显像PYP评分为3分，进行定量SPECT检测，SUV_median=4.42，如图3所示。

图3. 定量SPECT检测。

进一步进行基因检测，显示TTR基因（+）杂合突变。

最后进行免疫学检测。患者C反应蛋白及血沉均正常，血清蛋白电泳、免疫固定电泳+血轻链2项（-），肌炎抗体谱（-），ACE（-）。抗ENA、ANCA、LA、抗磷脂抗体谱、易栓症、ASO、RF、免疫球蛋白三项、补体两项（-）。

病理活检：免疫组化刚果红（+）。

最终诊断

1. 转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变（ATTR-CM）

• 左室舒张功能减低

• 持续性房颤

• 心包积液

• 慢性心功能不全（NYHA III级）

2. 转甲状腺素蛋白周围神经病

三 病例探讨

该病例特点总结如下：

① 老年男性，慢性病程，以神经受累为首发，然后转为心脏受累；

② 双下肢渐进性肌无力伴四肢远端麻木；

③ 超声心动图显示心壁增厚但左心室腔不扩张，伴心包积液+肢导低电压；

④ 慢性心功能不全（NYHA III级）；

⑤ 血尿游离轻链阴性，心肌核素强阳性；

⑥ TTR基因检测阳性。

根据2018年ESC TTR诊断共识，ATTR型淀粉样变的诊断思路如下图所示。

图4. ATTR型淀粉样变的诊断思路。

为何患者在外院会误诊为AL并进行化疗？仔细分析，可能存在以下两个误区。

误区1：ATTR的血尿游离轻链、M蛋白一定阴性？

TTR蛋白由肝脏合成，M蛋白由浆细胞过度增殖产生。查阅文献资料发现，M蛋白阳性对AL的诊断特异度仅为75%。2013年发表的一项小型研究中，血尿蛋白电泳及免疫固定电泳证明M蛋白存在的76例患者中，病理“金标准”证实其中20例为ATTR。因此，不能根据血尿轻链M蛋白阴性而否定ATTR。

误区2：免疫组化Kappa和Lambda是病理“金标准”？

2011年发表的一项研究中，以LMD/MS为“金标准”，40例样本的免疫组化发现，Kappa和Lambda分型的诊断特异性仅为42%。既往大量诊断试验证明，LMD/MS的诊断特异性达100%。因此，免疫组化Kappa和Lambda的诊断可能存在一定的假阳性。

来源

何山. 特殊类型淀粉样变. 长城会2019.