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追问｜拜耳帕金森病干细胞疗法I期结果振奋：仍需更多临床数据

·“尽管BlueRock的数据提示干细胞疗法治疗帕金森病的有效性，但这次试验参与人数少，观察时间较短。这次试验也并不是含对照组的双盲试验。因此，拜耳的细胞药物仍需更多的临床数据支持。”

8月28日，德国拜耳集团（BAYN）及其全资子公司BlueRock Therapeutics LP公布了研究药物Bemdaneprocel（BRT-DA01）I期临床研究的详细结果。该疗法在低剂量和高剂量组的所有受试者中均具有安全性和耐受性，且一年内没有发生与该疗法有关的严重不良事件。

Bemdaneprocel是一种治疗帕金森病的干细胞衍生疗法，旨在帮助帕金森病患者重建大脑中产生多巴胺的细胞网络。干细胞是一类具有自我更新、自我复制、向多种细胞系分化能力的多潜能细胞，被广泛用于抗衰老、组织器官的修复和再生、胚胎发育、疾病治疗和研究、新药筛选等几乎所有医学领域。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员陈跃军向澎湃科技表示：“这次拜耳的结果相当振奋人心，是自基于人多能干细胞技术的帕金森病细胞替代治疗策略提出10多年来，首次报道该疗法的临床有效性，是该领域的一个重要突破，为干细胞治疗帕金森病的临床应用迈出具有实际意义的一步。”

据世界卫生组织（WHO）定义，帕金森病是一种与运动症状（动作迟缓、震颤、僵硬、行走和不平衡），以及一系列非运动并发症（认知障碍、精神障碍、睡眠障碍，以及疼痛和其他感觉障碍）相关的神经退行性疾病。过去25年，帕金森病的患病率增加了一倍，但迄今为止，它仍然无法被治愈。

陈跃军指出，和现有的以左旋多巴为主的对症治疗的策略不同，干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞移植治疗可以再生内源丢失的中脑多巴胺能神经元，理论上可以实现疾病的“治愈”。

陈跃军课题组专注于人多能干细胞的神经分化和帕金森病的细胞治疗研究，在过去的研究中，他们首次实现了移植的人神经细胞功能的远程调控，阐明了帕金森病细胞治疗的环路机制；发现通过移植人多能干细胞来源的特定神经细胞可以准确修复疾病大脑受损的神经连接结构和功能等。

2021年，陈跃军创立上海跃赛生物科技有限公司（以下简称“跃赛生物”），致力于推动人多能干细胞治疗药物的临床试验和工业化生产，首发的产品管线就用于帕金森病治疗。2022年12月，跃赛生物与上海交通大学医学院附属瑞金医院合作启动了一项帕金森病自体干细胞疗法临床研究，目前正在快速推进研究者发起的临床试验（IIT）及注册临床试验。

据陈跃军介绍，自体干细胞疗法是指通过采集患者自身的血液细胞（一般20ml），制备患者自己的多能干细胞，再分化得到的细胞药物进行移植治疗。这一治疗策略的优势是，由于患者移植的细胞药物来源于其自身的干细胞，因此不用服用免疫抑制剂。而BlueRock采用的是异体细胞治疗策略，即患者移植的是一株种子细胞（他人的干细胞）来源的细胞药物，因此接受移植治疗的患者需要服用至少一年的免疫抑制剂。

复旦大学附属华山医院神经内科主治医师唐一麟在博士期间做的就是干细胞方向的课题，他向澎湃科技表示，干细胞疗法是有效的，但是目前它的有效性可能还不如现有的药物，它也存在一定的安全风险，特别是形成肿瘤的风险。“干细胞疗法的临床试验当然值得鼓励，国家现在也在鼓励干细胞疗法，但需要提醒的是，患者如若想参加临床试验，应去正规的机构。”

I期临床研究结果积极

陈跃军告诉澎湃科技，Bemdaneprocel是从人多能干细胞进行体外定向分化而成的多巴胺神经前体细胞（细胞药物），这些前体细胞移植入病人的脑内即能成熟为具有分泌多巴胺功能的神经元。

此次Bemdaneprocel 的I期临床试验开始于2021年，共纳入12名重度帕金森病患者，他们平均在9年前被诊断出患有帕金森病。拜耳公告称，这项I期临床研究达到了主要目标，即证明Bemdaneprocel在低剂量和高剂量组的所有受试者中均具有安全性和耐受性，且一年内没有发生与该疗法有关的严重不良事件。研究中出现了两起与Bemdaneprocel无关的严重不良事件，包括一起外科手术引起的癫痫发作和一起新冠病例，均已解决，且没有后遗症。

18F-DOPA PET影像扫描是一种神经放射学技术，用于实现帕金森病的多巴胺能活性的可视化并对其进行评估，它展示了低剂量和高剂量组中细胞存活和植入的证据。

该研究使用世界运动障碍病学会帕金森病综合评价量表MDS-UPDRS第三部分（运动功能检查）和运动功能状态评估工具Hauser Diary评估帕金森病症状的严重程度，结果表明，两个组别的次要探索性临床终点均有改善，其中高剂量组的受试者显示出更大的改善。

研究使用Hauser Diary对患者进行分类，患者在“开通”状态表示症状得到良好控制；在“关闭”状态则表示症状恶化。和研究刚开始时相比，参与bemdaneprocel I期临床试验的高剂量组受试者在一年后处于“开通”状态的时间多2.16小时，且没有出现运动障碍；处于“关闭”状态的时间相应减少了1.91小时。低剂量组受试者处于“开通”状态的时间比基线多0.72小时，且没有出现运动障碍，处于“关闭”状态的时间相应减少了0.75小时。

在高剂量组中，通过帕金森病评定量表MDS-UPDRS第三部分为“停药”状态下Bemdaneprocel一年期疗效进行评分，得到相较于研究开始时降低13.0分的结果，低剂量组结果为降低7.6分。从历史上看，减少5分既被认为具有临床意义。

美国加州大学欧文分校（University of California，Irvine）神经内科学院院长、Bemdaneprocel I期临床试验主要研究员之一Claire Henchcliffe表示，“I期临床试验的数据非常令人鼓舞。虽然这是一项小型开放标签研究，但其主要终点的达成验证了疗法的安全性和耐受性，伴随临床结果显示出的初步改善意味着研究向前迈出了一大步。我们希望这一趋势能够持续下去，并在后续临床对照试验中转化为对帕金森病患者的获益。”

陈跃军指出，尽管BlueRock的数据提示干细胞疗法治疗帕金森病的有效性，但这次试验参与人数少，观察时间较短。这次试验也并不是含对照组的双盲试验。因此，拜耳的细胞药物仍需更多的临床数据支持。

BlueRock首席执行官Seth Ettenberg也在接受媒体采访时谨慎地表示，这项研究并不是对干细胞治疗帕金森病有效性的真正测试。“我们还不能谈论它的临床益处。但是我们都对此感兴趣，患者也对此很感兴趣。”他说。

拜耳在新闻稿中表示，根据上述结果，II期临床试验正在计划中，预计于2024年上半年开始患者招募。据Ettenberg介绍，随机安慰剂对照II期试验将寻求更有力地回答有关治疗有效性和持久性的问题。“我们仍在与FDA（美国食品药品监督管理局）讨论试验设计的确切方案。”

振奋人心，挑战重重

目前，帕金森病的标准护理方法之一是左旋多巴（levodopa），这种药物的本质是一种多巴胺替代品，但随着时间的推移，左旋多巴的效力会明显减弱。陈跃军指出，和现有的以左旋多巴为主的对症治疗策略不同，干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞移植治疗可以再生内源丢失的中脑多巴胺能神经元，理论上可以实现疾病的“治愈”。

据陈跃军介绍，帕金森病的细胞治疗始于上世纪80年代，供体细胞采用从6-8周龄胎儿的腹侧中脑组织（里面的一些神经前体细胞能成熟为分泌多巴胺的神经元）分离得到的前体细胞，研究人员将这些细胞移植到病人脑内的纹状体区后，获得了不错的疗效，但由于细胞来源的供给问题（每个病人需要移植6-8个胎脑）和伦理问题，加上细胞制备缺乏标准化的方法，此疗法未能在临床大规模开展。

“世界上许多重要经济体都在开展基于人多能干细胞技术的帕金森细胞治疗的临床研究和临床试验，其基本理论依据是在动物实验中，人多能干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞和胎儿腹侧中脑细胞的疗效类似。所以，结合早期胎脑细胞移植的成功案例，干细胞疗法很有前景。”陈跃军介绍说，早在2018年，日本开展了人多能干细胞来源的前体细胞移植治疗帕金森病的临床试验，共有7名受试者，从目前获得的数据来看，安全性和耐受性没有问题，但疗效还未公开。

“所以，这次拜耳的结果相当振奋人心，是自基于人多能干细胞技术的帕金森病细胞替代治疗策略提出10多年来，首次报道该疗法的临床有效性，是该领域的一个重要突破，为干细胞治疗帕金森病的临床应用迈出具有实际意义的一步。”陈跃军评价道。

不过，干细胞疗法整体还面临很多挑战，“其中最重要的是细胞制剂的CMC（化学、生产和控制）。”陈跃军说。据FDA披露的信息，细胞治疗多达80%的发补（在注册审评过程中，当申请人/注册人提交的资料不能满足要求时，监管机构会通知其补充提交缺漏部分的资料）与CMC相关，而传统药物的比例仅为20%。

陈跃军向澎湃科技解释，帕金森病细胞药物CMC主要面临两个方面的挑战：

一方面，细胞药物中目的神经细胞的比例仍有待提高。拜耳的临床前数据显示，帕金森病细胞药物移植后，终末效应细胞--中脑多巴胺能神经元的比例只占移植物细胞总量的约10%，这其中重要原因之一是由于干细胞分化得到的细胞产品（细胞药物）具有异质性，除了目的细胞药物——多巴胺能神经前体细胞外，还混杂有很多不同类型的非目的细胞。如何提高细胞药物中目的多巴胺能神经前体细胞的比例？非目神经前体细胞被移植入患者脑内会如何转归，对宿主脑功能有何影响？这些问题都有待进一步解决。

另一方面，需要制定更科学的细胞药物质控标准。由于帕金森病细胞治疗中，移植入脑的细胞药物是未成熟的神经前体细胞，业内惯常使用在发育生物学研究中发现的少数分子标记物来鉴别细胞药物中的目的细胞——多巴胺能神经前体细胞。然而这些标记分子并不特异，其在很多其他类型的神经前体细胞内也有表达。因此如何发展更特异的目的细胞质控标记分子对细胞药物进行质控，也是目前帕金森病细胞治疗药物亟待解决的问题。

参考资料：

1.https://www.bluerocktx.com/bluerocks-phase-i-study-with-bemdaneprocel-in-patients-with-parkinsons-disease-meets-primary-endpoint/

2.https://endpts.com/bayers-bluerock-group-moves-parkinsons-cell-therapy-to-phii-after-clearing-early-study/