《女神星球》1月28日10时新服S103开启，

作者：高原

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NEJM于2019年1月24日刊出了达格列净的心血管预后研究（DECLARE-TIMI 58试验）。我们先将这篇文章简单介绍给大家。

研究目的

2型糖尿病患者使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）选择性抑制剂达格列净的心血管安全性。

研究方法

将患动脉粥样硬化性心血管疾病或有患病风险的2型糖尿病患者随机分组，分别接受达格列净或安慰剂治疗。主要的安全性结局是由主要心血管不良事件（MACE）组成的复合结局，MACE的定义为心血管原因所致死亡、心肌梗死或缺血性卒中。主要疗效结局是MACE以及由心血管原因死亡或心力衰竭住院组成的复合结局。次要疗效结局是肾脏复合结局（估计肾小球滤过率降低≥40%且降至＜60 mL/<1.73m2·min>、新发终末期肾疾病或者肾脏或心血管原因死亡）和全因死亡。

研究结果

纳入包括来自33个国家超过17,000例患者，中位随访期为4.2年。结果如下(Table 1)所示：

结论

在患动脉粥样硬化性心血管疾病或有患病风险的2型糖尿病患者中，达格列净治疗后的MACE发生率未高于，也未低于安慰剂治疗，但达格列净的确实现了较低的心血管原因死亡或心力衰竭住院发生率。

因为此研究是NEJM发表的第三个SGLT2抑制剂的心血管安全性的随机对照研究，本研究获得了心衰的改善，但未能获得MACE事件的减低，可谓是一大遗憾。那么前两个研究又是什么情况呢？

在文中讨论部分提到了恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究（N Engl J Med 2015;373:2117-28.）以及坎格列净的CANVAS研究（N Engl J Med 2017;377:644-57.），而这两个研究均获得了MACE终点的优效性结局。

和已经发表的同类药物研究相比，达格列净作为最后一个发表却没能拿下MACE事件这个山头，要知道，糖尿病患者心血管事件死亡达总死亡占比的一半左右（JAMA 2017;317:280-289.），丢了MACE这个重要终点获益，估计达格列净的制造商会有一点小尴尬！

为什么这个研究纳入了最多人群而在MACE终点上未能获益呢？

讨论中专门有一段说了此事：

尽管我们不能否认同一类别中不同药物之间存在差异，但还有其他可能的解释。试验设计存在重要差异，包括试验中根据肌酐清除率对患者进行了更严格的排除（肌酐清除率＜60 mL/min的患者不符合纳入条件），这可能导致了本研究结果不同于其他试验。因为SGLT2抑制剂在肾脏发挥作用，在其他试验中，慢性肾疾病患者人群使用SGLT2抑制剂后的获益似乎超过其他人群，因此排除这些患者可能减小了死亡率方面的获益。

本试验中安慰剂组的总死亡率低于EMPA-REG OUTCOME试验，这突显了可能存在的人群差异。

最后，在心血管原因死亡方面无获益可能是偶然出现的结果，因为估计值的置信区间范围较宽。

首先第一点，慢性肾病会增加CVD事件，这点早有定论（N Engl J Med 2004; 351:1296-1305）。本文选择患者人群会导致CVD事件发生率降低，从而减低了获得阳性结果的可能。（类似于两组数据都遇到地板效应）

此外还有什么可能的因素导致本研究出现MACE阴性结论呢？

同类药物做类似干预，出现不同结果，一定要看纳入人群基线的差异。如下图Fig1

我们知道药物干预在二级预防的获益会远远高于一级预防，例如他汀一级预防和二级预防的获益比较（CTT研究），阿司匹林在心血管事件预防方面同样是二级预防有效，一级预防未得出临床获益。

此外还有安慰剂组的差异。

你一个观察心血管终点的研究，加这么多女人进去是做啥子嘛。（绝无歧视女性意思），DECLARE-TIMI58不仅是安慰剂组女性占比为三研究中最高，同时女性占比也略高于dapagliflozin组。

所以这个研究，纳入最多患者，随访时间最长，结果MACE事件还没有获得统计学差异也就可以理解了。

各位同道，虽然P<0.05为存在统计学意义，但是有时我们还应该关注趋势。

原文中MACE事件是在540天时出现分离的，并且随时间延长分离程度逐渐增加。此外95%可信区间也仅仅是刚刚跨1，如果我们再看dapagliflozin的用于已经存在ASCVD的人群（二级预防）是什么效应。

存在ASCVD的人群，MACE的HR是0.9，95%CI 0.79-1.02。这个已经很接近要出现统计差异了。

这个试验还有什么因素减少了治疗药物对MACE的干预效应呢？

我们再仔细看试验方法和结果。试验方法中纳入人群：

入组标准，使用过SGLT2i的予以筛除。

研究过程中不允许使用开放标签的SGLT2i以及吡格列酮，罗格列酮。令人奇怪的是：

研究中治疗组和安慰剂组分别有3.4%和6.1%的患者使用了开放标签的SGLT2i，此点造成的影响讨论中也没提，这个是个什么鬼？尽管我们不知道是什么让医生违反了研究流程强上了SGLT2i，但是此前的恩格列净和坎格列净是被证明会降低MACE的。这种插入会使dagapliflozin本来已经很微弱的MACE治疗效应被进一步削弱了。

这里我们做这样一个假设，如果将这些使用open-label SGLT2i的患者剔除，再进行分析会不会得到一个有统计学意义的微弱的阳性结果呢？

Maybe, to be continued…

BTW，给大家普及一点common sense，获得心血管终点获益的降糖药物，比如GLP-1类或SGLT2i类，均不是通过降低血糖而获得的。大家如果对此方面感兴趣可以看下今年1月更新的ADA指南（American Diabetes Association.10. Cardiovascular disease and risk management: standards of medical care in diabetes–2019. Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S103–S123）

1 - 李倩老师述评 -

此三个研究均获得了MACE事件的非劣效结局，在此基础上进一步进行了优效性检验，尽管DECLARE研究没有获得统计学上的显著性获益，但反观EMPA-REG OUTCOME和CANVAS研究，MACE95%的CI上限仅为0.99和0.97，属于 Borderline significance。从这点来说其统计学效力并不强，如果在真实世界或更大样本中这种效果能否重现并不确定。可信区间除了要看其是否跨1还应关注其中值和分布宽度，这样才能对其效力进行客观评价。而且一个对MACE的优效性检验没有设定界值，其中位值也只略微小于1，这种试验结果解读时需要谨慎。此外，试验中使用了开放标签的SGLT2i，但我们尚不能确定这种SGLT2i使用人群两组是否均衡。两组中为什么这3.4%和6.1%的人群使用open label的同类药物，尚需明确其人群特征，而非简单粗暴的将其直接剔除再进行敏感性分析。但从open labelSGLT2i使用比例来看，将这部分人剔除后获得95%CI上限小于1的可能性偏小。

2 - 侯冰老师述评 -

对于本试验MACE事件固然是一个厂家非常关注的点，其未能达到统计学显著获益甚至是部分出乎试验sponsor或者funding的意料，毕竟这样一个结果对将来药物的市场宣传可能产生不利影响。除了三个试验的基线比较，试验中使用了开放标签的SGLT2i可能会使安慰剂组MACE事件发生率降低，在试验组已有SGLT2i使用情况下叠加open label的SGLT2i如何操作以及会获得何种效应，尚无文献依据参考。但从逻辑上看，本文作者肯定希望达到MACE获益的结局，在已经存在安慰剂组open label SGLT2i使用情况下，讨论中并没有对此点进行分析，最终在附录里也没有剔除此部分人群后再做敏感性分析，很有可能是即使剔除此部分人群再进行敏感性分析，依然没有达成MACE获益。对于可信区间问题，不应机械解读，95%CI上限到0.99或1.01这两者并不具备本质差异，但这好比一个人考了59，另一个人考了60分，分别被划为不及格和及格。所以，除了可信区间的分布，还应关注数据随时间延长的趋势变化，比如某个事件随时间延长组间是否存在分离趋势等等。

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