中脑导水管周围灰质参与慢性疼痛的研究进展｜顶刊导读72期

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✎ 顶刊导读目录

1，中脑导水管周围灰质中代谢型谷氨酸受体5的持续性激活可以抑制慢性神经性疼痛的出现

2，自发疼痛强度变化期间脑干疼痛调节环路的功能连接变化

3，针灸治疗可以调节慢性腰背痛患者疼痛下行调节系统关键区域与奖赏系统的功能连接

4，功能连接对中脑导水管周围灰质定位的敏感性，以及对确定慢性内脏痛疾病相关变化的意义：一项MAPP网络神经影像学研究

1，中脑导水管周围灰质中代谢型谷氨酸受体5的持续性激活可以抑制慢性神经性疼痛的出现

大脑中的信号加工可以有效地调节疼痛感受，而且疼痛会随着疼痛调节系统的功能障碍而出现慢性化现象，但其机制目前仍不清楚。中脑导水管周围灰质(PAG)是内源性疼痛调节的关键区域，本研究发现，PAG中的代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)在正常情况下会持续活跃以维持适当的感知觉，但在神经性疼痛条件下，Homer1a（一种活性依赖的早期基因产物）会破坏mGluR5持续的活性，从而导致慢性疼痛。

值得注意的是，即使在没有神经损伤的情况下，单次阻断 mGluR5也会导致出现慢性神经病理性疼痛样症状。mGluR5的活性下降会引起疼痛调节功能障碍，并伴随PAG 神经元的兴奋性显著降低。这些发现揭示了mGluR5的持续活动在体内的作用，并为PAG功能失调所引起的疼痛慢性化提供了新的观点。

参考文献：Chung, G., Shim, H. G., Kim, C. Y., Ryu, H. H., Jang, D. C., Kim, S. H., ... & Kim, J. (2020). Persistent Activity of Metabotropic Glutamate Receptor 5 in the Periaqueductal Gray Constrains Emergence of Chronic Neuropathic Pain. Current Biology.

https:// doi.org/10.1016/j.cub.2020.09.008

2，自发疼痛强度变化期间脑干疼痛调节环路的功能连接变化

背景：慢性疼痛可以在没有任何外部刺激的情况下出现（尤其是神经损伤后），这种持续的自发疼痛一般是连续的，但在许多个体中疼痛强度往往会出现波动。动物实验研究表明，脑干中含有在初级传入神经突触中调节伤害性信息的神经环路，这些环路参与持续神经性疼痛的维持。然而，尚不清楚这些环路是否参与调节人类持续神经性疼痛的强度波动。

方法：本研究使用功能性磁共振成像，招募19个三叉神经病理痛受试者，根据超过12分钟的评估时间段中自发性疼痛强度的瞬间变化，来确定脑干疼痛调节回路功能是否出现变化。

结果：研究发现，当自发性疼痛强度较高时，脑干中的内源性疼痛调节环路区域——中脑导水管周围灰质、延髓头端腹内侧区(RVM)和三叉神经脊束核(SpV)之间的功能连接强度较高，反之亦然(当疼痛较低时，功能连接较低)。此外，使用50秒时间窗的滑动窗口连接性分析显示，在12分钟的扫描期间，持续的疼痛强度与 RVM-SpV连接性之间存在显著的正相关关系。

结论：这些数据显示，脑干中疼痛调节环路功能的瞬间变化，可能导致慢性神经性疼痛患者自发疼痛强度的波动。

参考文献：Mills, E. P., Alshelh, Z., Kosanovic, D., Di Pietro, F., Vickers, E. R., Macey, P. M., & Henderson, L. A. (2020). Altered Brainstem Pain-Modulation Circuitry Connectivity During Spontaneous Pain Intensity Fluctuations. Journal of Pain Research, 13, 2223.

https://doi.org/10.2147/JPR.S252594

3，针灸治疗可以调节慢性腰背痛患者疼痛下行调节系统关键区域与奖赏系统的功能连接

慢性腰背痛(cLBP)是一种常见的疾病，而且通常治疗方案不理想。针灸有希望在未来成为治疗 cLBP 的有效方法，然而，针灸的机制尚不清楚。本研究旨在探讨针灸对 cLBP 患者中脑导水管周围灰质(PAG)和中脑腹侧被盖区(VTA)静息态功能连接(rsFC)的调节作用。

研究招募了79名cLBP患者，并将其分配到为期四周的真针灸或假针灸组，在第一次治疗前和最后一次治疗后收集静息态功能磁共振成像数据，共有50名患者完成了研究。研究发现，在四周后，两个治疗组的疼痛不适感都有所缓解，与假针灸组相比，真针灸治疗后疼痛缓解效果更好。研究还发现，真针灸可以使VTA/PAG与杏仁核的rsFC升高，而且rsFC的升高与疼痛不适感评分的降低有关，基线状态下PAG与杏仁核的rsFC可以预测四周后的治疗反应。

本研究结果提示，针刺可能同时调节疼痛下行调节系统(PAG)和奖赏系统(VTA)关键区域的rsFC，而杏仁核可能是这两个系统结合产生抗伤害效果的关键节点。本研究结果强调了针灸在慢性腰背痛治疗中的潜力。

参考文献：Yu, S., Ortiz, A., Gollub, R. L., Wilson, G., Gerber, J., Park, J., ... & Edwards, R. R. (2020). Acupuncture Treatment Modulates the Connectivity of Key Regions of the Descending Pain Modulation and Reward Systems in Patients with Chronic Low Back Pain. Journal of Clinical Medicine, 9(6), 1719.

https://doi.org/10.3390/jcm9061719

4，功能连接对中脑导水管周围灰质定位的敏感性，以及对确定慢性内脏痛疾病相关变化的意义：一项MAPP网络神经影像学研究

以往考察慢性内脏疼痛患者中脑导水管周围灰质(PAG)静息态功能连接的研究中，PAG 的坐标定位一般来源于对急性刺激性疼痛的 BOLD 响应。这些坐标似乎相比PAG 的解剖位置靠前几毫米。因此，本研究的目的是确定 PAG 功能连接的测量是否对定位技术敏感，以及定位方法是否对检测慢性内脏疼痛患者疾病相关差异有影响。

研究选取了慢性盆腔疼痛多学科方法研究(Multidisciplinary Approach to the Study of Chronic Pelvic Pain，MAPP)网络中的209名参与者，并使用了其结构像和静息态功能像(rs-fMRI)。

研究使用三种不同的定位技术来将PAG定义为感兴趣区域(ROI) :

1)根据先前发表的MNI坐标系中的坐标，生成一个3mm半径的球体（(MNI-sphere)；

2）在MNI脑模板中手动画出PAG(MNI-trace)；

3)在30个被试的结构像上手动画出PAG (participant-trace)。研究比较了三种PAG-ROI的rs-fMRI信号之间的相关性，以及这些ROI与整个大脑的功能连接。

首先，研究发现脑干区域的rs-fMRI信号存在严重的不均匀性，因为来自 MNI-trace-ROI与participant-trace-ROI的rs-fMRI信号相似性明显高于MNI-sphere-ROI。然后，研究发现ROI的选择也会影响全脑的功能连接，PAG与全脑的功能连接的测量结果显示，MNI-trace和participant -trace之间的全脑功能连接比MNI-sphere和participant-trace之间更为相似。最后，研究发现感兴趣区域的选择可以影响疾病相关差异的检测，相比使用MNI-sphere感兴趣区，使用MNI-trace感兴趣区时盆腔疼痛患者和健康对照组之间功能连接的差异更加明显。

这些结果表明，用于定位PAG的ROI至关重要，尤其是在检查慢性内脏疼痛患者的脑功能连接性变化时。

参考文献：Fenske, S., Bierer, D., Chelimsky, G., Conant, L., Ustine, C., Yan, K., ... & Kutch, J. J. (2020). Sensitivity of functional connectivity to periaqueductal gray localization, with implications for identifying disease-related changes in chronic visceral pain: A MAPP Research Network neuroimaging study. NeuroImage: Clinical, 102443.

https://doi.org/10.1016/j.nicl.2020.102443

编译作者：Jessie（brainnews编辑部）

校审：Freya/Simon（brainnews编辑部）

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